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Thèse de doctorat

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Titre

Interactions des ions métalliques avec des formes tronquées du peptide amyloïde-bêta liées à la maladie d'Alzheimer

Auteur

Aliès, Bruno

Directeur de thèse

Faller, Peter

Hureau, Christelle

Date de soutenance

2012-12-17

Établissement de soutenance

Université de Toulouse

Université Toulouse III - Paul Sabatier

École doctorale

Sciences de la matière (SdM)

Structure de recherche

Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241

Discipline

Chimie, biologie, santé

Sujet

Chimie

Mots-clés en français

Amyloïde-beta

Agrégation

Coordination

Ions métalliques

Cu

Zn

Spectroscopies

Fluorescence

Résumé en français

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence de plaques amyloides qui sont constitués d'agrégats de peptides Amyloïde beta et d'ions métalliques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l'interaction de Cu et Zn avec des formes tronqué de peptides Amyloïde beta en se concentrant sur deux aspects : Coordination et Agrégation. Dans la première partie, nous avons étudié la coordination du Cu sur des peptides Amyloïde beta modifié par rapport au peptide original. Ces peptides modifiés sont retrouvé dans chez l'homme comme considère comme plus délétère. Grâce à l'aide de nombreuses spectroscopies (RPE, DC, RMN...), nous avons ainsi montré (i) les différents modes de coordination du Cu sur Amyloïde beta en fonction du pH (ii) l'importance du N-terminal pour le coordination du Cu (iii) le rôle majeur de la seconde sphère sur la coordination (iv) les différences de coordination du Cu entre l'amyloïde beta et ses formes modifiés. Dans la seconde partie, notre but a été de mieux de comprendre les mécanismes d'agrégations des peptides modulé par les ions métalliques. L'agrégation des peptides est un domaine vaste allant des maladies neuro-dégénératives jusqu'à la nanotechnologie. Grâces à différentes peptides (issu du Amyloïde beta) et à plusieurs techniques complémentaire (Fluorescence, Turbidité, MET...), nous avons montré que (i) la modulation de l'agrégation par un ion métallique dépend de sa coordination (ii) l'accélération de l'agrégation du Amyloïde beta11-28 induit par le Zn est dû à la formation d'un dimère (iii) le pH modifie le coordination du Zn ce qu'il contribue au ralentissent de l'agrégation (iv) la charge du dimère est déterminante dans la précipitation (v) la coordination du Zn au Amyloïde beta11-28 est très dynamique ; la coordination même transitoire induit des modifications non réversibles. Ces modifications accélèrent fortement et durablement l'agrégation de peptide même en l'absence de Zn.

Résumé en anglais

Amyloid plaques are a hallmark of Alzheimer's disease. These plaques are formed by aggregates of amyloid beta peptides and metal ions. In this context, we studied the interaction of Cu and Zn with the truncated forms of Aß peptides. We focused on two aspect : Coordination and Aggregation. In this first part, we studied coordination of Cu on modified amyloid beta peptide compared to original peptide. These modified peptides are found in human and are considered as more deleterious. Thanks to many spectroscopies (EPR, CD, NMR...), we have shown that (i) pH depending coordination mode of amyloid beta-Cu (ii) the great matter of N-terminal in Cu coordination (iii) the major role of second sphere in coordination (iv) Cu Coordination differences between Aß and his modified forms. In the second part, our aim was to get insights into aggregation mechanisms of peptide modulate by metal ions. Aggregation of peptides is a wide field of interest from neurological diseases to nanotechnology. Thanks to different peptides (from amyloid beta) and several complementary techniques (Fluorescence, Turbitity, TEM...), we have shown that (i) the metal ions coordination dependence of aggregation (ii) acceleration of amyloid beta11-28 aggregation induced by Zn is due to a dimer formation (iii) Changes in Zn coordination induced by pH contribute to slowdown the aggregation (iv) total charge of the dimer determine the precipitation (v) Zn coordination to amyloid beta11-28 is highly dynamic ; coordination even transitorily, induced non-reversible modifications. These modifications dramatically and durably accelerate peptide aggregation even in absence of Zn.

Numéro national de thèse

2012TOU30177

Date de publication

2013-03-04T08:30:10