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Thèse de doctorat

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Titre

Modélisation aléatoire de l'activité des lymphocytes T cytotoxiques

Auteur

Christophe, Claire

Directeur de thèse

Cattiaux, Patrick

Gadat, Sébastien

Date de soutenance

2014-12-02

Établissement de soutenance

Université de Toulouse

Université Toulouse III - Paul Sabatier

École doctorale

Mathématiques, informatique, télécommunications de Toulouse (MITT)

Structure de recherche

Institut de Mathématiques de Toulouse (IMT), UMR 5219

Discipline

Mathématiques appliquées

Sujet

Mathématiques

Mots-clés en français

Modélisation mathématique pour la biologie

Modèle de mélange

Sélection de modèle

Temps d'atteinte

Distribution quasi-stationaire

Immunologie

Résumé en français

Ce travail de thèse étudie des propriétés probabilistes et statistiques de la dynamique entre des cellules immunitaires, plus spécialement des Lymphocytes T Cytotoxiques (CTL), et un nodule tumoral. Il se situe en étroite collaboration avec l'équipe de Salvatore Valitutti de l'INSERM à l'hôpital Purpan. Motivé par le constat qu'il est difficile pour les biologistes de reproduire in vitro un nodule tumoral, et qu'il est encore plus difficile d'appréhender l'interaction de ce dernier avec des CTL, nous proposons un modèle agent centré pour modéliser cette interaction. Notre travail a mis en évidence l'existence de 2 paramètres importants dans la réponse immunitaire apportée par les CTL, notamment aux travers d'expériences numériques. Le premier est le déplacement des CTL. Plus précisement, diriger les CTL vers le nodule plutôt qu'un déplacement non orienté, rend la réponse immunitaire plus efficace. En outre, le nombre de cellules tumorales éliminées par un seul CTL est le second paramètre, plus ce dernier est grand plus la réponse est efficace. Nous proposons un système couplé d'EDO afin d'en déduire, d'une analyse microscopique de pro- cessus stochastiques, le comportement d'un nodule tumoral soumis ou non à une immunothérapie qui consiste à attirer les CTL vers le nodule. Nous proposons alternativement un mouvement Brownien pour le déplacement non dirigé des CTL ou un processus d'Ornstein-Uhlenbeck pour des CTL dirigés. En utilisant des outils de temps d'atteinte et de mesures quasi-stationnaires, nous mettons en évi- dence une transition de phase dans le nombre de CTL menant à l'éradication d'un nodule et que cette transition se produit avec moins de CTL sous immunothérapie. Dans l'étude de l'activité cytolytique d'un CTL, nous proposons un modèle de mélange de lois de Poisson pour décrire le nombre de cellules cibles éliminées par un seul CTL. L'algorithme EM est mis en place pour estimer les paramètres d'un tel mélange. Nous proposons alors un critère pénalisé non asymptotique pour estimer le nombre de lois composant le mélange. Cela a mis en évidence l'existence de deux sous-populations de CTL, celle qui élimine beaucoup de cellules cibles et ceux qui en élimine peu.

Résumé en anglais

This thesis studies some statistical and probability properties of the dynamic of Cytotoxic T Lym- phocyte (CTL, immune cells) and a tumor nodule. This work is in close collaboration with Salvatore Valitutti team at INSERM. Considering the complexity of developing an in vitro tumor nodule, we develop an agent based model to describe and understand the interaction between CTL and tumor. Numerical experiments highlight two important parameters in CTL immune response against tumor mass. Primarily the CTL displacement, in other words, direct CTL towards the nodule is in favor of the immune system rather than non oriented displacement. Moreover, the maximal number of tumor cells killed by one CTL is the second parameter, in this manner, the higher this number, the higher the probability to eradicate the nodule. To decipher the tumor nodule behavior during an immunotherapy process that consists direct- ing CTL toward tumor mass, a system of ODE, deduce from a microscopic analysis of stochastic processes, is developed. A Brownian motion describes the non-directed CTL displacement and a Ornstein-Uhlenbeck process is proposed for biased displacement of CTL. Using hitting time and quasi- stationary distribution, we identify a phase transition in CTL number leading to tumor eradication, this number is lower under simulated immunotherapy (with a self-attracting CTL population). In the study of cytolytic activity of the CTL, we suggest a mixture model of Poisson distributions, to describe the number of target cells killed by one CTL. The EM algorithm is implemented to estimate the parameter of such mixture. A non asymptotic penalized criteria is proposed to estimate the number of components of the mixture. With such theoretical study applied on real dataset, we highlight the existence of two CTL subpopulations, one that kills on average many target cells, and a second which kill a few number of target cells.

Numéro national de thèse

2014TOU30204

Date de publication

2015-05-13T10:27:34