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Titre en français

Effets secondaires des anti-PD1 en cancérologie : implications pronostiques et facteurs prédictifs

Auteur

Dupont, Romain

Directeur de thèse

Alric, Laurent

Date de soutenance

2018-09-28

Établissement de soutenance

Université Toulouse III - Paul Sabatier

Faculté

Purpan

Sujet

Médecine spécialisée

Mots-clés en français

Mélanome

Cancer bronchique non à petites cellules

Anti-PD1

Effets secondaires

Survie

Taux de réponse

Facteurs pronostiques

Facteurs prédictifs

Résumé en français

Contexte : Le nivolumab et le pembrolizumab, deux anti-PD1, peuvent entraîner des effets secondaires immunologiques (ESi). Notre objectif était de préciser l'association entre ESi et efficacité antitumorale, déjà rapportée dans des essais thérapeutiques (ET), et d'identifier des facteurs prédictifs d'ESi. Méthodes : Cohorte en vie réelle rétrospective de tous les patients consécutifs majeurs ayant reçu nivolumab ou pembrolizumab seul hors ET pour un mélanome ou un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) à l'IUCT-Oncopôle ou au CHU de Toulouse, identifiés via le registre exhaustif de la pharmacie. Résultats : Ont été inclus 311 patients, dont 120 (38.6%) atteints de mélanome et 191 (61.4%) de CBNPC. 241 patients (77.5%) étaient traités par nivolumab et 70 (22.5%) par pembrolizumab. Au cours du suivi, d'une durée médiane de 9.7 mois, 166 ESi étaient observés chez 116 patients (37.3%). Les ESi étaient précoces (avant 12 ou 8 semaines en cas de mélanome ou 8 semaines en cas de CBNPC) chez 63 patients (20.3%). En analyse multivariée, la survie globale était significativement allongée en cas d'ESi, qu'il soit précoce (HR 0.47, p<0.001) ou tardif (HR 0.14, p<0.001), mais pas la survie sans progression. Le taux de réponse antitumorale objective était significativement plus élevé en cas d'hépatite ou de colite (p<0.05). La survie sans ESi était significativement raccourcie en cas de durée de la maladie = 2.8 ans (HR multivarié 1.64, p=0.011). Discussion : Notre étude confirme en vie réelle l'association entre ESi et efficacité antitumorale, avec un effet plus marqué en cas d'ESi tardif ou digestif. Nous décrivons pour la 1ere fois un facteur associé à un risque d'ESi augmenté : la durée d'évolution de la maladie tumorale. Conclusion : La survenue d'un ESi sous anti-PD1 améliore le pronostic du cancer. Prendre en charge un patient atteint de cancer et chez lequel un ESi est survenu sous anti-PD1 représente un défi thérapeutique, justifiant la discussion du dossier en RCP. D'autres études visant à identifier des paramètres biologiques prédictifs d'ESi sont nécessaires.

Résumé en anglais

Context: Anti-PD1, notably nivolumab and pembrolizumab, can trigger immune-related adverse events (irAEs). Our study aimed to assess the association between irAEs and the antitumor activity of these drugs, already reported in clinical trials, and to identify predictive factors associated to irAEs. Methods: Real-life retrospective cohort study of all consecutive patients not included in clinical trials who received nivolumab or pembrolizumab alone for melanoma or non-small cell lung cancer (NSCLC) in our institution (IUCT-Oncopôle et CHU de Toulouse), identified by pharmacy records. Results: 311 patients were included from 15th September 2014 to 30th December 2016, of which 120 (38.6%) had melanoma and 191 (61.4%) had NSCLC. 241 (77.5%) were treated with nivolumab and 70 (22.5%) with pembrolizumab. Median follow-up was 9.7 months. 166 irAEs were observed in 116 patients (37.3%) and occurred early (before 12 weeks in melanoma patients or 8 weeks in NSCLC patients) in 63 patients (20.3%). In multivariate analysis, the overall survival was significantly lengthened in patients with irAEs (early irAEs: HR 0.47, p<0.001, and late irAEs: HR 0.14, p<0.001), but not progression free survival. The overall response rate was significantly higher in patients with immune-related colitis (p<0.05). The survival without irAEs was significantly shortened when cancer duration exceeded 2.8 years (multivariate HR 1.64, p=0.011). Discussion: Our study confirms and extends in real life the association between irAEs and antitumor activity and suggests that the treatment response is better in patients with late or gastrointestinal irAEs. We describe for the first time a factor associated with an increased risk of irAE: the time to anti-PD1. Conclusion: The occurrence of irAEs in patients treated with anti-PD1 is associated with a good prognosis. The management of cancer patients with irAEs is a new challenge and may benefit from interdisciplinary consultation. Further studies are required to identify biological factors predictive of irAEs.

Date de publication

2019-05-02T14:54:06